半乳糖凝集素是所有生物体中表达最广泛的凝集素类别之一。它们通常结合含有 β-半乳糖的糖缀合物，并在它们的碳水化合物识别域 (CRDs) 中共享一级结构同源性。
半乳糖凝集素具有许多生物学功能，包括在发育、免疫细胞活性调节以及作为先天免疫系统的一部分进行微生物识别中的作用。
历史
继肝脏中 Ashwell–Morell 去唾液酸糖蛋白受体 (AMR) 被发现之后，许多研究人员通过固定化去唾液酸糖蛋白的亲和层析法寻找其他此类受体。1975 年，一种约 15 kDa 的新型凝集素从电鳗的发电器官中分离出来，并被命名为 “电凝集素 (electrolectin)”。这种非共价连接的同型二聚体对胰蛋白酶处理过的兔红细胞具有血凝活性，可被 β-半乳糖苷抑制；在分离缓冲液中需要加入 β-巯基乙醇来维持其结合活性。
此后不久，在 1976 年，类似的 β-半乳糖苷结合凝集素从鸡肌肉以及小牛心和肺的提取物中分离出来（约 15 kDa；现命名为半乳糖凝集素-1）。这些蛋白质最初被称为 S 型凝集素，以表示它们对巯基的依赖性、游离半胱氨酸残基的存在、溶解性以及共享的一级序列。
在 20 世纪 80 年代初，在小鼠成纤维细胞中鉴定出一种约 35 kDa 的蛋白质，称为 CBP35，它也结合 β-半乳糖苷。同一蛋白质被其他研究小组以 IgE 结合蛋白、L-29 和 L-31 的名称进行研究，目前被称为半乳糖凝集素-3。
半乳糖凝集素的命名法于 1994 年 系统化，发现的第一种半乳糖凝集素类型（约 15 kDa，如上所述）保留了半乳糖凝集素-1 的名称。该家族的所有其他成员都按发现的顺序连续编号。单个物种中通常表达多种不同的半乳糖凝集素（小鼠中多达 15 种）。图 36.1A 显示了脊椎动物半乳糖凝集素的列表。
图 36.1. 脊椎动物和无脊椎动物中不同类型的半乳糖凝集素及其组织和序列。(A) 已知有十五种类型的脊椎动物半乳糖凝集素。(B) 显示了一些具有代表性的人类半乳糖凝集素的序列比对。氨基酸编号 (更多...)
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半乳糖凝集素家族
半乳糖凝集素是根据它们 CRD 中共享的氨基酸序列基序来鉴定的。半乳糖凝集素的 CRD 约有 130 个氨基酸，尽管 CRD 内只有少数残基直接接触聚糖配体。对来自许多不同来源的 100 多个半乳糖凝集素序列进行比较发现，八个残基（已被 X 射线晶体学分析证明参与聚糖结合）大多不变。此外，另外十几个残基似乎高度保守。保守半乳糖凝集素序列基序的一部分如图 36.1B 所示，并与几种人类半乳糖凝集素进行了比较。
许多半乳糖凝集素含有数量不等的游离 Cys 残基，它们的氧化还原状态与结合活性的稳定性有关。有趣的是，与大多数半乳糖凝集素不同，电凝集素不含游离 Cys 残基，但其 CRD 结合位点中的一个关键 Trp 可以被氧化，导致活性丧失。
根据它们的 CRD 数量和组织结构，半乳糖凝集素被分为三个主要组：
原型半乳糖凝集素 (proto-type galectins)（半乳糖凝集素-1、-2、-7、-10、-11、-13、-14 和 -15），它们含有一个 CRD，并可以作为同型二聚体缔合。
嵌合体型半乳糖凝集素 (chimera-type galectins)（半乳糖凝集素-3），其特点是含有一个 CRD 和一个富含脯氨酸、甘氨酸和酪氨酸残基的氨基末端多肽“尾巴”，它可以通过这个尾巴形成寡聚体。
串联重复型半乳糖凝集素 (tandem-repeat galectins)（半乳糖凝集素-4、-8、-9 和 -12），它们由两个蛋白质域组成，每个域都带有一个 CRD，并通过一个长度从 5 个到 50 多个氨基酸的肽接头连接。
半乳糖凝集素转录本可能会差异剪接以产生多种亚型。无脊椎动物的半乳糖凝集素具有一个、两个或四个串联排列的 CRD。
一些半乳糖凝集素似乎是物种特异性的，例如仅在啮齿动物中发现但不在人类中发现的半乳糖凝集素-5（原型）和半乳糖凝集素-6（串联重复），仅在绵羊中报道过的半乳糖凝集素-11（原型），以及仅在绵羊和山羊中发现的半乳糖凝集素-15。半乳糖凝集素-12 的氨基末端域与其他半乳糖凝集素具有显著的同源性，而其羧基末端域与其他半乳糖凝集素的差异更大。
一些与半乳糖凝集素具有序列同源性，但不结合典型 β-半乳糖苷的蛋白质已被描述为半乳糖凝集素相关蛋白 (GRPs)。例如，半乳糖凝集素-10 是 Charcot–Leyden 晶体蛋白，在嗜酸性粒细胞颗粒中含量很高，并优先结合 β-甘露糖苷。因此，回顾来看，半乳糖凝集素-10 实际上是最早发现的半乳糖凝集素。包括 GRIFIN（半乳糖凝集素相关纤维间蛋白）、PP-13 和 PPL-13 在内的几种 GRP 缺乏聚糖结合活性，与半乳糖凝集素-10 相关。值得注意的是，斑马鱼 (Danio rerio) 中的 DrGRIFIN 同源物是一种功能性 β-半乳糖苷结合蛋白，并且像其哺乳动物对应物一样，也在眼睛晶状体中高度表达。
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半乳糖凝集素的分类分布和进化
半乳糖凝集素家族的特征是其成员广泛的分类分布，以及它们一级结构、基因组织和 CRD 结构的进化保守性。半乳糖凝集素家族在真菌 (Coprinopsis cinerea)、海绵 (Geodia cydonium) 以及原生动物寄生虫 (Toxoplasma gondii) 中表现出半乳糖凝集素折叠的蛋白质中揭示了其在真核生物进化中的早期出现和结构保守性。
在植物 (Arabidopsis thaliana) 和一些感染猪和鱼的病毒（如猪腺病毒和淋巴囊肿病病毒）中也发现了半乳糖凝集素样序列。然而，对后者中的半乳糖凝集素样蛋白质或序列基序应谨慎解释，因为它们可能源于水平基因转移。
半乳糖凝集素家族的进化是根据对其在各种生物体（包括真菌、无脊椎动物和脊椎动物）中鉴定出的家族成员的一级结构、基因组织和分类分布的严格分析推断出来的。
在节肢动物和线虫中，半乳糖凝集素在黑腹果蝇 (Drosophila melanogaster) 和秀丽隐杆线虫 (Caenorhabditis elegans) 中似乎含量丰富（分别有 6 个和 26 个候选基因）。通常，无脊椎动物半乳糖凝集素的一级结构和结构域组织****不符合上述脊椎动物半乳糖凝集素的典型特征（图 36.1C）。
半乳糖凝集素在脊椎动物中普遍存在。在鱼类中，已在许多物种中鉴定和表征了半乳糖凝集素。斑马鱼 (D. rerio) 基因组具有哺乳动物中鉴定出的所有三种半乳糖凝集素类型（原型、嵌合体和串联重复）的直系同源基因。在两栖动物中，已在螈 (Ambystoma mexicanum)、蟾蜍 (Rhinella arenarum) 和青蛙 (Lithobates catesbeianus 和 Xenopus laevis) 的各种组织、粘液和卵子中发现了几种半乳糖凝集素亚型。
半乳糖凝集素沿着脊椎动物分类群向哺乳动物的进化被解释为早期单 CRD 半乳糖凝集素基因的复制，这导致了一个双 CRD 半乳糖凝集素基因。氨基和羧基末端 CRD 随后分化为两种不同的亚型，由一个外显子-内含子结构定义（F4-CRD 和 F3-CRD）。在这种命名法中，F 指的是下面讨论的 β 三明治链结构。所有脊椎动物单 CRD 半乳糖凝集素都属于 F3-亚型（例如，半乳糖凝集素-1、-2、-3、-5）或 F4-亚型（例如，半乳糖凝集素-7、-10、-13、-14），而哺乳动物串联重复半乳糖凝集素，例如半乳糖凝集素-4、-6、-8、-9 和 -12，则同时包含 F4 和 F3 亚型。
然而，无脊椎动物的多个 CRD 半乳糖凝集素与脊椎动物串联重复半乳糖凝集素的关系仍有待充分理解，但对牡蛎半乳糖凝集素 CvGal1 的初步系统发育分析显示，单个 CRD 与哺乳动物单 CRD 半乳糖凝集素聚集，而不是与串联重复半乳糖凝集素聚集，这表明 CvGal1 基因是单 CRD 半乳糖凝集素祖先基因在早期无脊椎动物分类群中保守并沿脊索动物谱系连续两次基因复制的产物。
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半乳糖凝集素的结构
已知几种半乳糖凝集素与聚糖配体复合物的晶体结构，包括半乳糖凝集素-1、-2 和 -7、半乳糖凝集素-3 的羧基末端域以及半乳糖凝集素-4、-8 和 -9 的单个域。在所有情况下，半乳糖凝集素 CRD 由五股和六股反平行 β 折叠组成，排列成缺乏 α 螺旋的 β 三明治或果冻卷配置（图 36.2A）。在二聚体蛋白质中，例如半乳糖凝集素-1、-2 和 -7，亚基通过垂直于 β 折叠平面的两重旋转轴相关。CRD 中的聚糖结合位点位于二聚体的相对两端，但半乳糖凝集素-7 二聚体中亚基的取向与其他典型半乳糖凝集素二聚体不同。CRD 紧密排列的结构部分解释了半乳糖凝集素 CRD 的蛋白酶抗性以及 CRD 中 130 个氨基酸的高度保守性和必要性。
图 36.2. (A) 人类半乳糖凝集素-1 与乳糖复合的晶体结构的带状图。显示了同型二聚体，每个单体颜色不同，并呈现正交视图。亚基界面基于羧基... 之间的相互作用。
半乳糖凝集素-1 CRD 对典型聚糖中的 Gal 和 GlcNAc 残基表现出高度特异性的相互作用。与聚糖的相互作用通常通过氢键、静电相互作用以及通过与 Gal 和高度保守的 Trp 残基的环堆叠进行的范德华相互作用（图 36.2B、C）。总的来说，聚糖结合位点的开放式结构被预测允许延伸的含 Gal 聚糖（如聚-N-乙酰乳糖胺和血型相关结构）的进入。
无脊椎动物半乳糖凝集素对血型聚糖的结合偏好可以通过 C. elegans 和牡蛎半乳糖凝集素结合位点的独特结构特征来说明。它们显示出明显更短的环 4，该环 4 容纳了 2'-岩藻糖基团，这是 A 和 B 血型共有的特征（图 36.3A、B）。A 和 B 血型四糖的 α(1−3) 连接的 GalNAc 或 Gal 基团分别通过保守 Trp 的 5 位上的 -NH 识别，而 β 3 链外部侧的疏水口袋（氨基酸 30-38）识别 A1/2 抗原中 $\alpha(1-3)$GalNAc 的 -NAc 基团的甲基。
图 36.3. 哺乳动物和无脊椎动物半乳糖凝集素的结构方面。(A) 牛半乳糖凝集素-1、斑马鱼 Drgal1-L2、Caenorhabditis elegans N16 和 CvGal1 的 CRD 1-4 的 CRD 区域序列比对。(B) CRD 的同源性建模...
在碳水化合物结合位点附近，有几个已知和预测的半乳糖凝集素亚位点，它们可以用来增强对更延伸聚糖的亲和力。其中一些亚位点已通过半乳糖凝集素结合聚糖的结构分析和聚糖结合研究确定。牛半乳糖凝集素-1 的晶体结构是在与含有两个末端 β-Gal 残基的双天线 N-聚糖的复合物中获得的。该 N-聚糖桥接在两个半乳糖凝集素-1 二聚体之间，从而有效地创建了一个晶体点阵。这种类型的晶体点阵在脊椎动物半乳糖凝集素中可能是独一无二的，并且可能对其信号传导和粘附功能至关重要（图 36.4 和图 36.5）。
图 36.4. 动物细胞中半乳糖凝集素可能的生物合成途径，以半乳糖凝集素-1 为例。半乳糖凝集素的 mRNA 在细胞质中的游离多核糖体上翻译，新合成的蛋白质能够结合聚糖配体或相互作用... 图 36.5. 半乳糖凝集素与细胞表面糖缀合物和细胞外糖缀合物的功能相互作用导致细胞粘附和细胞信号传导。半乳糖凝集素与细胞内蛋白质的相互作用可能有助于调节细胞内通路。
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半乳糖凝集素的聚糖配体
半乳糖凝集素与聚糖的相互作用很复杂，有几个因素有助于高亲和力结合，包括它们的天然多价性和寡聚状态，以及它们天然配体的多价性。尽管大多数半乳糖凝集素与简单的 β-半乳糖苷（如二糖或三糖）结合较弱（Kd 在高微摩尔到低毫摩尔范围内），但它们通常与天然糖缀合物配体结合更强（表观 Kd 在亚微摩尔范围内）。
利用大型聚糖库进行的研究表明，每个半乳糖凝集素 CRD 识别不同的聚糖配体，并对不同的结构表现出最高亲和力结合。
例如，半乳糖凝集素-3 紧密结合具有重复 [−3Galβ1-4GlcNAcβ−]n 或聚-N-乙酰乳糖胺序列（包含 3-4 个重复单元）的聚糖，无论是否存在末端 β-Gal 残基，并且如果倒数第二个 β-Gal 残基被 Gal$\alpha\text{1-3}、GalNAc\alpha\text{1-3}$ 或 Fuc$\alpha\text{1-2}$ 残基取代，结合会进一步增强。
相比之下，人类半乳糖凝集素-1 仅良好结合具有末端 β-Gal 残基的聚糖，并且不结合血型抗原。
半乳糖凝集素-8 在其单个多肽中包含两个 CRD，这两个 CRD 结合不同的聚糖。因此，人类半乳糖凝集素-8 的氨基末端 CRD 以高亲和力结合 α2-3-唾液酸化聚糖（Kd∼50 nm），而羧基末端 CRD 结合 LacNAc 核心上的血型 A 决定簇，并且不结合唾液酸化聚糖。
半乳糖凝集素与简单含 β-Gal 二糖的共结晶表明，许多半乳糖凝集素与 Gal 的 C4 和 C6 羟基以及 GlcNAc 的 C3 羟基建立氢键（图 36.3）。半乳糖凝集素的结合位点可被视为包含多个亚位点：一个用于 Gal，另一个用于 GlcNAc，以及其他可能被其他糖和糖苷配基部分（例如，蛋白质或脂质）填充的亚位点。因此，连接到二糖 Gal-GlcNAc 的其他糖单元可以增强或降低结合亲和力，具体取决于半乳糖凝集素。如上所述，一些来自真菌、无脊椎动物和哺乳动物（如半乳糖凝集素-4 和 -8）的半乳糖凝集素优先结合选定的 ABO(H) 血型聚糖。
在低凝集素浓度下，半乳糖凝集素选择性地结合一些细胞表面和细胞外基质配体，但在较高浓度下，它们更常显示出对许多不同糖蛋白的广泛结合。然而，每种半乳糖凝集素的确切生理配体以及相互作用位点的半乳糖凝集素生理浓度尚不清楚。
半乳糖凝集素还可以结合外源配体，例如病毒、细菌、真菌和寄生虫表面暴露的聚糖，显示出惊人的识别多样性。
例如，半乳糖凝集素-1 可以结合 HIV-1 gp120 包膜糖蛋白上的复合型 N-聚糖以及阴道毛滴虫 (Trichomonas vaginalis) 脂磷酸聚糖。
半乳糖凝集素-3 识别脑膜炎奈瑟氏球菌 (Neisseria meningitidis) 脂多糖中的末端和内部 N-乙酰乳糖胺单元、曼氏血吸虫 (Schistosoma mansoni) 的 LacdiNAc 以及白色念珠菌 (Candida albicans) 的寡甘露聚糖。
杜氏利什曼原虫 (Leishmania major) 的脂磷酸聚糖被半乳糖凝集素-3 和 -9 识别。
半乳糖凝集素-4 识别显示血型 B 聚糖的大肠杆菌菌株。
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半乳糖凝集素的生物合成和输出
半乳糖凝集素家族的所有成员都缺乏经典的信号序列或膜锚定域，并在细胞质中的游离多核糖体上合成，然后进行分泌。半乳糖凝集素在所有类型的动物凝集素中是不寻常的，因为它们可以在细胞核、细胞溶胶、外质膜和细胞外基质中发现。
动物细胞中半乳糖凝集素的一种相当常见的修饰是氨基末端的封闭，尽管半乳糖凝集素-3 已被证明在其独特的氨基末端区域也有两个可以磷酸化的丝氨酸残基。直接从细胞胞溶胶中分离出的新合成的半乳糖凝集素在结合 β-半乳糖苷方面具有功能性。
有趣的是，有确凿的证据表明半乳糖凝集素在胞溶胶中具有非聚糖结合伙伴。半乳糖凝集素的生物合成在所有类型的聚糖结合蛋白中是不寻常的，因为半乳糖凝集素是在细胞质中合成的。半乳糖凝集素到达细胞外部的机制尚不清楚。这种复杂性的模型（如对半乳糖凝集素-1 提出的）在图 36.4 中示意性地说明。奇怪的是，半乳糖凝集素从细胞中的输出不涉及通过分泌途径的直接移动。细胞中产生半乳糖凝集素的聚糖配体的分泌和可用性似乎可以调节半乳糖凝集素的输出、活性和稳定性。
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半乳糖凝集素的生物学作用
半乳糖凝集素家族的成员表现出惊人的功能多样性，从在早期发育、组织再生和癌症中的关键作用，到免疫稳态和针对潜在病原体的识别/效应功能。
通过结合内源性聚糖，半乳糖凝集素可以促进细胞-细胞和细胞-基质相互作用，并且细胞表面的半乳糖凝集素信号传导也可以调节细胞功能。此外，细胞内半乳糖凝集素（如半乳糖凝集素-3）可以调节细胞活性，并可能促进一些基本过程，例如 pre-mRNA 剪接（图 36.5）。
过去几年中发现的半乳糖凝集素介导的对潜在病原体和寄生虫表面聚糖的识别，揭示了它们作为模式识别受体和先天免疫功能中效应因子的作用。关于半乳糖凝集素生物学功能的大部分信息主要是通过使用半乳糖凝集素缺陷小鼠模型揭示的。这些研究（主要在缺乏半乳糖凝集素-1、-3、-7 和 -9 的小鼠中进行）揭示了半乳糖凝集素在广泛的生理通路中的作用（第 41 章）。
半乳糖凝集素在发育和组织再生中的作用
对小鼠和斑马鱼模型的研究表明，在胚胎早期阶段，半乳糖凝集素-1 和 -3 在脊索中表达，并在脊索发育、体节生成以及肌肉组织和中枢神经系统的发育中发挥微妙但关键的作用。敲除小鼠中缺乏半乳糖凝集素-3 与几种微妙且看似不相关的表型变化相关，而小鼠中缺乏半乳糖凝集素-1 与一套不同的表型变化相关，包括对有害热刺激的敏感性降低、初级传入神经解剖结构改变以及嗅觉轴突的异常拓扑结构。此外，软骨形成开始时半乳糖凝集素-3 的表达表明其在骨骼发育中的作用。
最近的研究揭示了半乳糖凝集素-1 在血管生成中的关键作用，这是某些肿瘤对原本有效的抗血管内皮生长因子靶向疗法产生耐药性的基础。
还应注意，一些半乳糖凝集素参与受损组织的再生。例如，在斑马鱼的光诱导视网膜损伤中，半乳糖凝集素-1 是 Müller 神经胶质细胞中的干细胞分泌的首批蛋白质之一，并负责视杆细胞再生。半乳糖凝集素-7 在维持表皮稳态和皮肤修复中很重要。
半乳糖凝集素在细胞凋亡和诱导细胞表面磷脂酰丝氨酸暴露中的作用
几种半乳糖凝集素在某些类型的血细胞中诱导细胞凋亡。
对于半乳糖凝集素-1，这项活动主要在人类 T 细胞，特别是 Th1 和 Th17 细胞中进行了研究，其中细胞凋亡通路可能涉及细胞表面糖蛋白，包括 CD7、CD29、CD45 和 CD43。
相比之下，半乳糖凝集素-3 在 T 细胞中诱导细胞凋亡涉及 CD71 和 CD45。
在某些细胞中，细胞凋亡信号传导可能通过下调 Bcl-2 和激活半胱天冬酶发挥作用。
半乳糖凝集素-9 与 Th1 细胞上的 Tim-3 的相互作用可能诱导它们的细胞凋亡。
此外，一些半乳糖凝集素，如半乳糖凝集素-1、-2 和 -4，还可以独立于细胞凋亡事件诱导细胞表面磷脂酰丝氨酸暴露。
此外，细胞内半乳糖凝集素-3 的过度表达显示出抗细胞凋亡活性，而半乳糖凝集素-7 和 -12 的过度表达可能促进细胞凋亡。半乳糖凝集素的一些潜在细胞内结合伙伴，特别是对于半乳糖凝集素-3 而言，包括几种参与调节细胞凋亡的蛋白质，如 Bcl-2、Fas 受体 (CD95)、Synexin（一种 Ca++- 和磷脂结合蛋白）和 Alix/Alg-2。
半乳糖凝集素在癌症中的作用
许多肿瘤过度表达各种半乳糖凝集素，它们的表达增高通常与肿瘤的临床侵袭性以及向转移表型的进展相关。
半乳糖凝集素-1 的免疫抑制作用可以促进肿瘤存活，如敲低研究所示，其中半乳糖凝集素-1 表达降低与肿瘤存活率降低相关，原因是干扰素- γ (IFN-γ) 生成的 Th1 细胞存活率增加和T 细胞介导的肿瘤排斥增强。
使用半乳糖凝集素-1 敲除细胞系和小鼠的研究表明，半乳糖凝集素-1 在肿瘤细胞内皮中的表达对于肿瘤血管生成至关重要，这是基于半乳糖凝集素-1 与 VEGF 受体 2 (VEGFR2) 上的复合 N-聚糖的结合以及 VEGF 样信号传导的激活。
因此，半乳糖凝集素通过调节肿瘤免疫反应的间接作用和肿瘤血管生成的直接作用，在肿瘤进展和转移中发挥重要作用。
- 尽管半乳糖凝集素-3 表达的沉默（通过其启动子的甲基化）与前列腺癌的早期阶段相关，但半乳糖凝集素-3 的过度表达与肿瘤的恶性转化和向转移的进展密切相关。
半乳糖凝集素作为免疫反应、炎症和脂肪生成的调节剂的作用
半乳糖凝集素是免疫和炎症反应的重要调节剂。半乳糖凝集素由许多不同的免疫和炎症细胞表达。此外，半乳糖凝集素可以促进促炎或抗炎反应，具体取决于炎症刺激、微环境和靶细胞。免疫细胞对半乳糖凝集素的反应也取决于表面糖蛋白的特定糖基化以生成半乳糖凝集素配体。然而，其中许多功能是通过使用添加到培养细胞中的重组半乳糖凝集素显示的。这些是否反映了内源性半乳糖凝集素的功能尚不清楚。
半乳糖凝集素-3 通过其多价相互作用，可以与细胞表面糖蛋白形成格子——例如，与 T 细胞受体 (TCR) 和免疫突触（例如，抗原呈递细胞与 T/B 细胞或自然杀伤细胞之间的界面）。此类 N-聚糖的表达部分受通过 β6 N-乙酰氨基葡萄糖基转移酶 V (MGAT5) 的 N-聚糖分支的调节。Mgat5 缺失 T 细胞显示出 TCR 聚集增强，这表明与半乳糖凝集素-3 相互作用的分支 N-聚糖可能通常限制 TCR 聚集，并作为阻碍 T 细胞反应发展的因素。聚糖分支的性质、与半乳糖凝集素和可能其他多价凝集素的相互作用以及代谢调节是相互交织的。有趣的是，皮下注射重组人类半乳糖凝集素-1 和 -9 可以减轻各种动物模型中几种自身免疫性疾病的严重程度，但这些体内免疫抑制活性的潜在机制尚不清楚。
缺乏某种半乳糖凝集素的小鼠研究表明半乳糖凝集素在免疫反应和炎症中具有作用。大多数研究表明，内源性半乳糖凝集素-1 作为一种稳态机制发挥作用，以平衡过度旺盛的 T 细胞和树突状细胞反应。此外，内源性半乳糖凝集素-3 在巨噬细胞的吞噬作用和肥大细胞的介质释放以及细胞因子产生中发挥作用。这些与该半乳糖凝集素在细胞外通过与糖基化受体结合或在细胞内以不依赖于聚糖结合的方式发挥作用有关。
目前的研究表明，半乳糖凝集素-3 在调节炎症反应的许多方面具有复杂的功能集，并且它作为促炎介质具有作用。尽管显然很复杂，但已有一些令人兴奋的进展将半乳糖凝集素与人类炎症性疾病联系起来。血清半乳糖凝集素-3 水平升高与心力衰竭患者预后较差相关，并且血浆半乳糖凝集素-3 水平是急性冠状动脉综合征的有希望的生物标志物。半乳糖凝集素-3 敲除小鼠的研究表明半乳糖凝集素-3 在心肌病和心脏纤维化中具有作用。在其他小鼠疾病模型中，内源性半乳糖凝集素-3 促进各种器官和组织中的纤维化。
最近的研究揭示了半乳糖凝集素-3 和 -12 在脂肪生成中的关键和相反作用，以及它们与肥胖、炎症和 II 型糖尿病的关联。
半乳糖凝集素作为感染的识别和效应因子的作用
半乳糖凝集素还可以识别微生物病原体和寄生虫表面上的外源聚糖和相关部分，不仅作为模式识别受体发挥作用，而且作为效应因子发挥作用，通过直接抑制粘附和/或进入宿主细胞，或通过直接杀死或促进潜在病原体的吞噬作用。
例如，来自日本对虾 (Penacus japonicus) 的半乳糖凝集素 MjGal 可以识别细菌病原体并促进它们的吞噬作用。
半乳糖凝集素-1 直接结合登革热病毒并抑制病毒粘附和内化到宿主细胞中。
类似地，斑马鱼半乳糖凝集素 Drgal1-L2 和 Drgal3-L1 直接与传染性造血坏死病毒的糖基化包膜以及上皮细胞表面上的聚糖相互作用，显著减少病毒粘附。
在哺乳动物中，串联重复半乳糖凝集素-4 和 -8 可以识别并杀死显示 B 血型寡糖的大肠杆菌菌株 (BGB+E. coli)。关键残基在任一 CRD 中的突变表明，C-CRD 介导对 BGB+E. coli 的识别并促进对细菌的活性。
总而言之，这些研究的结果表明，半乳糖凝集素不仅可以在免疫识别中发挥作用，而且可以在针对病原体的先天免疫反应中作为效应因子发挥作用。
作为细胞溶胶中存在的凝集素，没有常见聚糖配体，半乳糖凝集素处于独特的位置来检测细胞损伤期间聚糖的异常胞溶胶暴露。许多细胞内细菌能够在被宿主细胞吞噬后诱导吞噬体裂解并逃逸到细胞溶胶中。这种空泡裂解过程将最初存在于吞噬体腔中的宿主聚糖暴露给细胞溶胶环境。半乳糖凝集素-3 和 -8 已被证明可以结合这些暴露的聚糖，并且半乳糖凝集素-8 已被证明随后导致自噬激活以自噬体降解细菌。
相比之下，一些病原体和寄生虫可以**“颠覆”宿主半乳糖凝集素在免疫防御中的作用**，以附着或进入宿主细胞。
例如，半乳糖凝集素-1 通过促进病毒附着到 CD4 受体和增加感染效率来促进 HIV-1 感染。
利什曼原虫物种由白蛉传播，通过白蛉半乳糖凝集素 PpGalec 附着到昆虫中肠上皮，该 PpGalec 结合利什曼原虫脂磷酸聚糖 (LPG) 上的 Gal(β1-3) 侧链，以防止它们随消化的血餐排出，并允许它们分化成自由游动的感染性环期。
类似地，原生动物寄生虫 Perkinsus marinus（东部牡蛎 Crassostrea virginica 的兼性细胞内寄生虫）通过吞噬性血细胞表达的半乳糖凝集素 CvGal1 和 CvGal2 被识别。该寄生虫被牡蛎血细胞吞噬并增殖，最终导致全身感染和牡蛎宿主死亡。
半乳糖凝集素-1 已被鉴定为阴道毛滴虫和沙眼衣原体（女性和男性中最流行的非病毒性性传播人类感染的病原体）的受体。与利什曼原虫物种一样，阴道毛滴虫显示出富含 Gal 和 GlcNAc 的表面 LPG，它以聚糖依赖性方式被宫颈内膜（以及胎盘、前列腺、子宫内膜和蜕膜组织）上皮细胞表达的半乳糖凝集素-1 识别，被寄生虫定植。
相关类型的研究还表明半乳糖凝集素-1 和 -3 在支气管肺泡空间的流感/肺炎球菌肺炎感染中的作用，并且半乳糖凝集素可能参与病毒和细菌结合。动物组织中半乳糖凝集素的表达受到严格调控，但可以被各种刺激（包括感染挑战）调节，这在先天免疫反应中可能尤其重要。
