许多聚糖合成、周转/降解或识别方面的获得性改变都与人类疾病有关。
心血管医学 (CARDIOVASCULAR MEDICINE)
选择素在再灌注损伤中的作用 (Role of Selectins in Reperfusion Injury)
血管血栓事件（如中风和心肌梗死）以及其他急性缺血损伤（如创伤、低血容量性休克）会导致血液暂时中断，需要迅速解决。自然或医疗干预措施恢复血流后，白细胞会突然重新进入受损组织，并可能造成称为**“再灌注损伤”**的组织损伤。
作为C型凝集素（第34章）的细胞粘附分子选择素在此过程中起主要作用：
动物模型显示，阻断初期的基于选择素的相互作用可以减轻随后的组织损伤。制药和生物技术公司已开发出小分子抑制剂和生物制剂（例如单克隆抗体）来阻断患者的这些相互作用。这种方法已显示出益处，并获得了美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于临床适应症，例如镰状细胞血管阻塞危象（详见下文；第55章和第57章也讨论了选择素抑制剂）。此外，许多已获批药物肝素的制剂可以阻断 P-和 L-选择素的相互作用，但其对再灌注损伤的抑制作用仍有待确定。
选择素、糖胺聚糖和唾液酸在动脉粥样硬化中的作用 (Roles of Selectins, Glycosaminoglycans, and Sialic Acids in Atherosclerosis)
心脏病发作、中风和其他严重血管疾病与高水平的低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇和低水平的高密度脂蛋白 (HDL) 胆固醇有关。这些分子增加了大动脉发生动脉粥样硬化病变的风险。
动脉粥样硬化病变始于**“脂肪条纹”的形成，此时单核细胞**进入血管的内皮下区域。
这一过程涉及内皮细胞表达 P-和/或 E-选择素，它们识别循环单核细胞上特定糖蛋白和糖脂携带的糖基化和硫酸化 P-选择素糖蛋白配体-1 (PSGL-1) 或唾液酸 Lewis x (“sLex”；CD15s)。
事实上，小鼠 P-选择素缺乏会延缓动脉粥样硬化病变的进展，而 P-和 E-选择素同时缺乏的小鼠进展更慢。
LDL 颗粒中的氧化脂质或炎症过程可能在早期动脉粥样硬化斑块中诱导内皮 E-选择素。由于这些病变发展缓慢且相对发生在生命早期，早期干预是可能的。
LDL 在早期斑块中的滞留可能涉及与蛋白聚糖的结合，以及随后的氧化和被巨噬细胞和平滑肌细胞摄取。
LDL 的蛋白质部分载脂蛋白 B 中的碱性氨基酸簇可能与糖胺聚糖结合。
这种结合也具有生理功能：肝窦中的硫酸乙酰肝素 (HS) 调节脂蛋白颗粒的周转。
患者 LDL 的唾液酸化减少也与冠状动脉疾病相关。虽然机制仍不清楚，但去唾液酸化的 LDL 可能更容易被摄取并掺入动脉粥样硬化斑块。
非人唾液酸 Neu5Gc（富含于红肉；见第15章）可代谢性地掺入斑块，循环中抗 Neu5Gc 聚糖的抗体识别可能通过慢性炎症加速疾病进展。
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牙科疾病 (DENTAL DISEASE)
口腔含有大量的宿主和微生物聚糖和聚糖结合蛋白（第21章）。
龋齿和牙龈炎涉及某些草绿色链球菌，它们具有富含丝氨酸的细菌蛋白，其稳定性需要 O-糖基化。
它们还具有一个碳水化合物识别域，可识别 O-连接的唾液酸聚糖 或口腔粘蛋白，从而附着在粘膜细胞上。
如果这些细菌进入血液（特别是在牙科手术过程中），相同的结合蛋白会识别血小板特异性糖蛋白（例如 GPIbα），将细菌输送到受损的心脏瓣膜，导致严重的细菌性心内膜炎。
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皮肤病学 (DERMATOLOGY)
选择素在炎性皮肤病中的作用 (Role of Selectins in Inflammatory Skin Diseases)
在人类中，E-选择素在皮肤微血管上组成性表达，募集适应性和先天性免疫效应细胞。
E-选择素在所有炎性皮肤病中均上调，进一步促进携带 sLex 的循环白细胞外渗。
真皮淋巴细胞被单克隆抗体 “HECA452” 识别，该抗体与 sLex 结合。这种 “皮肤淋巴细胞抗原” (CLA) 出现在 PSGL-1、CD43 和 CD44 分子的糖型上（sLex 修饰的 CD44 被称为造血细胞 E-/L-选择素配体 (HCELL)）（第34章）。
在小鼠中，E-选择素和 P-选择素在真皮微血管上均组成性表达。
在人类中，T 辅助 1 (Th1) 淋巴细胞通过与 E-选择素结合进入皮肤，这提示阻断这种相互作用可能治疗皮肤炎性疾病。
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内分泌学和代谢 (ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM)
糖尿病的病理发生和并发症 (Pathogenesis and Complications of Diabetes Mellitus)
糖尿病导致长期血管并发症，部分原因是非酶促糖基化增加（不要与糖基转移酶介导的糖基化混淆）。
葡萄糖的开链（醛）形式与赖氨酸残基反应，生成可逆的席夫碱，可重排产生 “褐变” (Maillard) 反应 和永久的交联晚期糖基化终产物 (AGEs)。
这些加合物损害蛋白质和细胞功能，扰乱细胞外基质蛋白（例如胶原蛋白）的功能，促进神经退行性疾病（例如阿尔茨海默病），并与晚期糖基化终产物受体 (RAGE) 以及参与动脉粥样硬化发生的巨噬细胞清除受体结合。
值得注意的是，血红蛋白的糖基化生成 “糖化血红蛋白 A1c”，这是衡量糖尿病患者长期血糖控制的生物标志物。
过量的葡萄糖通过葡萄糖胺：果糖氨基转移酶 (GFAT) 途径增加 UDP-GlcNAc，从而增强透明质酸的生成（第16章）和多个蛋白质的 O-GlcNAc 化，进而改变它们的磷酸化和功能（第19章）。
肾功能障碍是一种非常严重、可能致命的糖尿病并发症。进行性白蛋白排泄最终导致肾病综合征和终末期肾病。
这种蛋白尿与肾小球基底膜中 HS 蛋白聚糖的减少相关。
肾小球上皮细胞 HS 合成减少可能是由于暴露于高葡萄糖或肾小球基底膜孔隙率增加所致。
高葡萄糖还通过 O-GlcNAc 介导的 Sp1 转录活性改变，增加肾小球系膜细胞中纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1) 基因的表达。
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胃肠病学 (GASTROENTEROLOGY)
肠上皮聚糖在胃肠道感染中的作用 (Role of Gut Epithelial Glycans in Gastrointestinal Infections)
许多胃肠道病原体或其分泌的产物识别并结合肠粘膜聚糖（第37章）。
例如，霍乱弧菌 (Vibrio cholerae) 分泌的霍乱毒素 (CT) 可以结合 GM1 神经节苷脂。
导致消化性溃疡和胃炎的幽门螺杆菌 (Helicobacter pylori) 结合胃粘膜中的 Lewis 型聚糖。
可溶性聚糖抑制剂可以阻断这些肠道病原体的结合。这可能解释了在鉴定 H. pylori 之前，治疗消化性溃疡的一种传统方法是抗酸剂和牛奶（含有大量游离唾液酸寡糖）的组合。
霍乱感染的结果与 ABO(H) 血型表达相关。O(H) 血型个体感染频率不高，但病情更严重。尽管 GM1 是 CT 的主要功能配体，但最近的研究表明 CT 也具有H 抗原的结合位点，这可能解释了这种关联。
硫酸乙酰肝素蛋白聚糖在蛋白丢失性肠病中的作用 (Heparan Sulfate Proteoglycans in Protein-Losing Enteropathy)
蛋白丢失性肠病 (PLE) 是血浆蛋白从肠道丢失，但其机制尚不完全清楚。
一些患有先天性糖基化障碍 Ib 型 (CDG-Ib 或 MPI-CDG) 和 CDG-Ic (ALG6-CDG)（第45章）的患者发展出 PLE，提示 N-糖基化的参与。
其他 N-糖基化正常的患者在矫正先天性心脏畸形的手术（Fontan 手术）后多年也会发展出 PLE。
在 N-糖基化障碍和 Fontan 术后患者中，HS 从肠上皮细胞的基底外侧表面丢失，并在 PLE 消退时恢复。
HS 结合细胞因子，其丢失可能增加炎症在细胞表面的影响并促进渗漏。静脉压增加和细胞因子以及局部 HS 耗竭共同形成疾病的恶性循环。
PLE 的传统疗法包括输注白蛋白、类固醇激素或其他抗炎药，但有趣的是，注射肝素也能减轻 PLE，可能是通过结合和减少循环细胞因子（第38章）。
溃疡性结肠炎和癌症中唾液酸 O-乙酰化的变化 (Changes in Sialic Acid O-Acetylation in Ulcerative Colitis and Cancer)
溃疡性结肠炎是一种炎症性疾病，通常影响直肠和远端结肠的浅表上皮层。
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血液学 (HEMATOLOGY)
肝素作为抗凝剂的临床应用 (Clinical Use of Heparin as an Anticoagulant)
肝素（一种高度硫酸化形式的 HS；第17章）是一种从猪肠或牛肺提取的治疗药物。它是一种快速起效的强效抗凝剂，常用于预防血栓形成，包括透析和开心手术等。
其有效性依赖于一个特定的硫酸化肝素五糖，该五糖与循环中的抗凝血酶 III 结合，显著增强其灭活凝血因子 Xa 和 IIa（凝血酶） 的能力（第17章）。
动物源性的**“普通肝素”现在常被低分子量肝素**取代，因为后者并发症较少。
一种合成的五糖 (fondaparinux)，通过结合并促进抗凝血酶灭活因子 Xa，是肝素的替代品。
虽然这些改进很有价值，但普通肝素除了抗凝外，还具有多种其他生物学效应。因此，肝素的其他有益作用，例如阻断 P-和 L-选择素，随着转向低分子量肝素和合成五糖而被减少或消除。
肝素诱导的血小板减少症 (HIT) 是一种罕见但令人担忧的肝素治疗并发症。
选择素抑制剂减轻镰状细胞危象 (Selectin Inhibition to Obviate Sickle Cell Crises)
镰状细胞贫血是一种遗传性血红蛋白障碍，导致各种急性和慢性疼痛并发症。
症状曾被认为是由异常形状和/或膜修饰的缺氧红细胞导致的血管阻塞引起。
现在清楚，多种细胞类型的异常粘附是原因，部分由选择素介导。
在镰状细胞病小鼠模型中，使用天然配体（如 sLex）的类似物或肝素来阻断选择素作用，可以恢复血流。
一种泛选择素抑制剂 (GMI-1070，“rivipansel”) 已进行临床试验，旨在减轻镰状细胞危象的严重程度和持续时间。
值得注意的是，PSGL-1 的糖肽模拟物和阻断 PSGL-1-P-选择素相互作用的抗体（例如 FDA 批准的 crizanlizumab）可以减轻镰状细胞血管阻塞危象。
溶血性输血反应 (Hemolytic Transfusion Reactions)
输血医学首先确定了 ABO 血型系统，其定义是人群中 α-GalNAc 和 α-Gal 转移酶的差异表达（第14章）。
这些和其他不太突出的聚糖抗原可能引起溶血性输血和排斥反应，主要由于血型检测错误。
尽管抗 A 和抗 B 滴度可能影响输血和移植结果，但简单评估抗体水平并不能完全解释 ABO(H) 不相容输血的临床影响。
目前正在努力通过使用细菌酶将 A 和 B 血型抗原酶促转化为 O 状态，以生成**“万能供血者”**红细胞。
循环硫酸乙酰肝素导致的获得性抗凝 (Acquired Anticoagulation Due to Circulating Heparan Sulfate)
偶尔，患有肝硬化和肝细胞癌等疾病的患者会自发分泌一种循环抗凝剂，并具有一种不寻常的凝血试验结果，使其看起来像接受了肝素治疗。
肝脏疾病中血浆纤维蛋白原的异常糖基化 (Abnormal Glycosylation of Plasma Fibrinogen in Liver Disorders)
血浆纤维蛋白原被大量唾液酸化，唾液酸参与结合钙。
某些纤维蛋白原的遗传性疾病与 N-聚糖唾液酸化改变相关，导致凝血功能改变。
患有肝癌和其他肝脏疾病的患者有时也表现出纤维蛋白原上 N-聚糖分支和/或数量增加，导致唾液酸总含量增加。
这种改变的纤维蛋白原唾液酸化在临床上可表现为伴有凝血酶时间延长的出血性疾病。
影响 N-聚糖生物合成的 CDG 患者（第45章）也可能出现血栓或出血性疾病，部分原因在于参与凝血的血浆蛋白和/或血小板的糖基化改变。
阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria)
阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH) 是一种罕见的获得性溶血性贫血，通常出现在成人，
源于骨髓干细胞中的体细胞突变，生成一个或多个异常克隆。
缺陷是**PIGA 基因的单拷贝失活，这是一个 X 连锁基因座，参与糖基磷脂酰肌醇 (GPI) 锚**生物合成的第一阶段（详见第12章）。
尽管有几种血细胞类型显示异常，但红细胞缺陷最突出，表现为对补体作用的异常敏感性。
现在已知这是由于缺乏某些 GPI 锚定蛋白的表达所致，例如衰变加速因子和 CD59，它们通常下调“自身”表面的补体激活。
然而，高凝状态也会发生，可能是因为单核细胞和血小板等其他细胞上 GPI 锚定蛋白的丢失。
有趣的是，许多这些患者在之前或之后发展为骨髓衰竭（再生障碍性贫血）。其中一些后来发展为急性白血病。
大多数正常人已经有极少部分循环细胞带有 PIGA 突变（PNH 缺陷）。这些细胞可能代表一个或多个骨髓干细胞发生这种获得性缺陷的产物，但它们并未成为循环红细胞总库的主要贡献者。
在这种情况下，独立发生的破坏其他（未受影响）干细胞增殖的过程，允许 PNH 缺陷**“暴露”**。
阵发性冷性血红蛋白尿症 (Paroxysmal Cold Hemoglobinuria)
患有罕见疾病阵发性冷性血红蛋白尿症的患者会出现冷诱导的血管内红细胞破坏（溶血）。
这种溶血似乎是由一种补体固定的循环 IgG 抗体引起的，该抗体针对红细胞的 P 血型抗原，并在低于核心体温 37∘C 的温度下（例如在四肢）结合更有效（第14章）。
P 血型抗原的生物合成依赖于 B3GALNT1 和 A4GALT 基因。
这种疾病的发病机制尚不清楚，但往往发生在某些病毒感染和梅毒的情况下。
IgG 抗体的存在通过所谓的**“Donath–Landsteiner 试验”**检测：将患者血清与患者自身或正常人的红细胞混合并冷藏至 4∘C。在加热至 37∘C 后发生补体介导的溶血。
冷凝集素病 (Cold Agglutinin Disease)
冷凝集素病是由针对红细胞上聚糖表位的自身免疫 IgM 抗体引起的。
Tn 多凝集综合征 (Tn Polyagglutinability Syndrome)
在这种情况下，骨髓来源的一小部分血细胞表达 Tn 抗原（O 联 N-乙酰半乳糖胺，GalNAcα-O-Ser/Thr）和唾液酸 Tn（NeuAcα2−6GalNAcα-O-Ser/Thr），从而对大多数正常人中存在的天然抗-Tn 抗体变得易感。
潜在缺陷是基于体细胞干细胞的 O-聚糖核心-1 β1−3 半乳糖基转移酶活性（也称为 T 合成酶）表达丢失（第10章）。
这反过来又可解释为**Cosmc（T 合成酶生物合成所需的伴侣蛋白）的获得性失活**。
与 PNH 类似，编码 Cosmc 的 C1GALT1C1 基因存在于 X 染色体上，使得对活性 X 染色体的一次打击就可能在单个骨髓干细胞中引起糖基化缺陷。
有些患者仅仅是因为进行输血前的血型检测时检测到红细胞的多凝集性而被发现。其他患者有不同程度的溶血性贫血和/或其他血细胞类型的减少。有些随后进展为明显白血病。
尚不清楚原发综合征如何易感于恶性肿瘤的发展。与 PNH 类似，可能存在潜在的骨髓疾病只是允许**“暴露”**预先存在的携带缺陷的次要干细胞克隆。与此观点一致，后来出现的白血病克隆可能不具有相同的缺陷。
糖基化改变影响血小板计数和寿命 (Altered Glycosylation Affects Platelet Count and Life Span)
血小板的唾液酸化调节其计数和生成（血小板生成）。
老化血小板失去唾液酸部分，随后被多个识别 Gal-和 GalNAc-的凝集素清除，包括 Ashwell–Morell 受体 (AMR)（第34章）和巨噬细胞半乳糖凝集素 (MGL)。
一些患有免疫性血小板减少症 (ITP) 的患者在其血小板表面表达唾液酸酶 NEU1。
流感抗病毒药物（包括 anamivir (Relenza)、oseltamivir (Tamiflu) 和 peramivir (Rapivab)）模仿过渡态来阻断病毒神经氨酸酶（第55章）。
给 ITP 患者和健康受试者施用 oseltamivir 会增加血小板计数，提示血小板唾液酸调节血小板计数。
唾液酸的合成前体 GNE 发生基因突变的患者，可出现血小板唾液酸丢失和血小板减少症。
CMP-Sia 转运蛋白基因 SLC35A1 突变导致巨血小板减少症，因为清除增加。
唾液酸转移酶 ST3GalIV 敲除小鼠等小鼠模型有严重的血小板减少症。将 ST3GalIV 缺陷小鼠与 AMR 缺失小鼠杂交可导致血小板计数恢复，这暗示半乳糖的暴露导致 AMR 介导的清除。
O-聚糖的多种变化也会导致严重的血小板减少症，包括唾液酸转移酶 ST3GalI、GalNT3、C1GalT1 或其伴侣蛋白 Cosmc 的缺陷。
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免疫学和风湿病学 (IMMUNOLOGY AND RHEUMATOLOGY)
类风湿性关节炎中 IgG 糖基化的变化 (Changes in IgG Glycosylation in Rheumatoid Arthritis)
IgG 免疫球蛋白是 N-糖基化的，人类 IgG 恒定区 (CH2 或 Fc) 中的 N-聚糖具有几个不同寻常的特性：
它们埋藏在两个恒定区的褶皱之间。
蛋白质的晶体结构显示它们被聚糖-蛋白质相互作用固定。
IgG 复杂型双触角 N-聚糖很少完全唾液酸化，而是带有一个或两个末端 β-连接的半乳糖残基（分别称为 G1 和 G2）。
类风湿性关节炎 (RA) 患者的 IgG 半乳糖含量更少或根本没有（称为 G0）。
这种炎症性疾病的严重程度倾向于与半乳糖基化水平呈负相关。
妊娠期间发生的自发临床改善与半乳糖基化的恢复相关。
RA 中半乳糖基化减少的基础尚不清楚。一些证据表明患者淋巴细胞中的 β-半乳糖基转移酶活性降低。
IgG 糖基化改变是否在类风湿性关节炎中具有特定的致病作用存在争议，因为 G0 分子也出现在其他疾病中，包括肉芽肿性疾病（例如结核病）和克罗恩病。在发病机制不同的慢性退行性关节炎（骨关节炎）中，聚糖变化也较少出现。
Fc N-聚糖的一个功能是维持 Fc 结构域以及铰链区的构象。其他结构特征对于效应功能（如补体和 Fc 受体结合以及 Fc 依赖性细胞毒性）也是必需的。
核磁共振 (NMR) 研究显示，G0 N-聚糖由于失去聚糖与 Fc 蛋白表面之间的相互作用而活动性增加。因此，人们认为在类风湿性关节炎中，通常被聚糖覆盖的蛋白质表面区域暴露了。
一些研究表明，循环中的甘露糖结合蛋白识别活动性更高的 G0 N-聚糖并直接激活补体。
类风湿性关节炎患者的循环免疫复合物也增加，这些复合物由识别其他 IgG 分子 Fc 区的抗体分子（称为类风湿因子）组成。然而，涉及的表位似乎与聚糖无关。
另一种可能的解释是，改变的糖基化改变了与 Fc 受体的相互作用。
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传染病 (INFECTIOUS DISEASE)
聚糖及其结合蛋白是几乎所有传染病致病性的关键，本主题将在第37、42和43章中更详细地讨论。这里简要介绍聚糖-宿主相互作用的一些关键生理效应。
尿路感染 (Urinary Tract Infections)
许多尿路感染 (UTIs) 是由大肠杆菌 (Escherichia coli) 引起的，它通过位于细菌 F 菌毛上的甘露糖结合凝集素 FimH 粘附到膀胱上皮细胞。
细菌粘附素、毒素和病毒蛋白对宿主聚糖的识别 (Recognition of Host Glycans by Bacterial Adhesins, Toxins, and Viral Proteins)
许多病原体通过结合宿主细胞表面聚糖来启动感染（第37章）。这些聚糖的可变表达可能解释个体对感染的易感性。
例如，一些致病性大肠杆菌菌株使用一种结合 P 血型抗原的凝集素感染泌尿道（第14章），而 P 阴性个体则具有免疫力。大肠杆菌 P 菌毛凝集素也参与细菌感染从肾脏向血液的扩散。
SARS-CoV-2（导致 COVID-19 的病毒）的刺突糖蛋白与其宿主上皮细胞上的 ACE2 受体结合，首先涉及其与邻近 HS 糖胺聚糖链的初始结合，这会诱导构象变化以增强与 ACE2 的结合。
重要的是，改变刺突糖基化位点的突变（例如变体 B.1.1.7 (N501Y)) 会影响传染性。
感染期间循环微生物唾液酸酶对血细胞的去唾液酸化 (Desialylation of Blood Cells by Circulating Microbial Sialidases during Infections)
一些病原微生物分泌唾液酸酶（神经氨酸酶），它们通常停留在感染部位。
然而，在一些严重病例中（例如产气荚膜梭菌 (Clostridium perfringens) 介导的气性坏疽），唾液酸酶会进入血浆，在那里它们去唾液酸化红细胞，导致清除和贫血。测量血浆唾液酸酶可能有助于诊断和预后。
类似地，病毒（例如流感和登革热）或细菌（例如**肺炎链球菌 (Streptococcus pneumoniae) **）唾液酸酶的作用导致血小板唾液酸丢失并促使血小板清除增加。
产生唾液酸酶的肺炎链球菌也可引起溶血性尿毒综合征，选择性抑制唾液酸酶可能具有治疗价值。
矛盾的是，血小板去唾液酸化导致的血小板减少症易感于出血，但也可能有助于防止败血症引起的弥散性血管内凝血。
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肾脏病学 (NEPHROLOGY)
肾病综合征中肾小球唾液酸的丢失 (Loss of Glomerular Sialic Acids in Nephrotic Syndrome)
肾病综合征发生时，肾小球在血浆初始滤过过程中未能保留血清蛋白，导致这些蛋白渗漏到尿液中。
肾小球足细胞足突上的上皮/内皮粘蛋白分子足细胞膜蛋白 (podocalyxin) 有助于维持孔隙完整性并将蛋白质排除在肾小球滤液之外。podocalyxin 上的唾液酸对此功能至关重要。
唾液酸丢失可见于儿童自发的微小病变肾病以及某些细菌感染后发生的肾病综合征。
动物模型似乎模仿了这种情况：单次注射霍乱弧菌唾液酸酶后，蛋白尿和肾功能衰竭呈剂量依赖性发展，这与肾小球唾液酸的丢失相关。这伴随着足突消失和足细胞之间紧密连接的改变。阴离子电荷在两天内恢复到内皮和上皮部位，但足突丢失仍然存在。
另一个模型是氨基核苷肾病，在注射嘌呤霉素的大鼠中诱导。同样，在这个模型中也观察到 podocalyxin 和肾小球糖鞘脂的唾液酸化缺陷。
具有唾液酸合成受损的遗传小鼠模型（UDP-N-乙酰氨基葡萄糖-2-差向异构酶/N-乙酰甘露糖胺激酶 (GNE) 缺陷）在出生后不久死亡，原因是肾功能障碍和 podocalyxin 唾液酸化不足。
IgA 肾病和慢性肾病中 O-聚糖的变化 (Changes in O-Glycans in IgA Nephropathy and Chronic Kidney Disease)
在人类中，所有免疫球蛋白类别都在 Fc 结构域中含有 N-聚糖，但只有 IgA1 和 IgD 含有 O-聚糖（位于铰链区内）。IgA1 O-聚糖链被认为能稳定分子的三维结构。
IgA 肾病是一种由聚集的 IgA1 分子沉积在肾小球内引起的肾小球肾炎。患有这种疾病的患者体内含有循环 IgA1 O-聚糖截短。
糖基化不足的 IgA1 倾向于自聚集并触发免疫反应导致 IgG−IgA 复合物的形成，这两个过程都会导致肾小球 IgA1 沉积。
糖基化不足的主要机制仍然未知。一种可能的设想是编码 Cosmc 的 C1GALT1C1 基因存在缺陷，类似于 Tn 多凝集综合征（见上文）。这种缺陷可能涉及特异性表达糖基化不足 IgA1 的 B 细胞克隆，而不是影响骨髓干细胞。
在慢性肾病中，**全基因组关联研究 (GWASs) ** 表明，多肽 GalNAc-转移酶 11 (GALNT11) 缺陷可能是病因。
系统性红斑狼疮中硫酸乙酰肝素的变化 (Heparan Sulfate Changes in Systemic Lupus Erythematosus)
系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种自身免疫性疾病，其中抗原-抗体复合物在各种器官（尤其是皮肤和肾脏）中积聚。SLE 的起始原因尚不清楚，但病理学可能涉及细胞因子和 HS。
肾小球基底膜上的 HS 减少，这曾被认为是由于核小体和抗核抗体的复合物掩盖了 HS 所致，但实际机制可能更复杂。
尽管抗双链 DNA 抗体是 SLE 的标志，但循环中抗 HS 抗体与疾病活动度强烈相关。
在一些研究中，向狗注射 HS 会在几周内诱发 SLE 症状，并且在 SLE 患者的尿液中，尤其是在严重病例中，发现了升高的 HS。
一些 SLE 患者也发展出蛋白丢失性肠病 (PLE)，这可能是由于 HS 错位或降解和细胞因子升高所致，从而为 PLE 创造了适当的环境（见上文）。
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神经病学和精神病学 (NEUROLOGY AND PSYCHIATRY)
针对神经元聚糖的致病性自身抗体 (Pathogenic Autoimmune Antibodies Directed against Neuronal Glycans)
多种疾病与针对富集于神经系统的特定聚糖分子的循环抗体相关，导致自身免疫性神经损伤。此类抗体可能通过不同的致病机制产生：
B 细胞肿瘤的单克隆抗体： 患有良性或恶性 B 细胞肿瘤（例如良性意义未明的单克隆丙种球蛋白病 (MGUS)、Waldenstro¨m 巨球蛋白血症或浆细胞骨髓瘤）的患者分泌特异性针对神经节苷脂或更常见地针对硫酸化葡萄糖醛酸聚糖（所谓的 HNK-1 表位）的单克隆 IgM 或 IgA 抗体。
- 这些抗体与带有表位 3−O-SO3−GlcAβ1−4Galβ1−4GlcNAcβ1−3Galβ1−4Glc-Cer 的糖脂和带有相同末端序列的各种中枢神经系统 (CNS) 糖蛋白（MAG、P0、L1、N-CAM）上的 N-聚糖发生反应。
- 导致的周围脱髓鞘神经病变有时可能比原发疾病本身更具破坏性。治疗包括尝试通过化疗治疗原发疾病或通过血浆置换去除免疫球蛋白。但这两种方法通常都不能成功地将免疫球蛋白降至足以减轻症状的水平。
分子模拟： 这是对细菌（如空肠弯曲菌 (Campylobacter jejuni) ）的脂寡糖对神经节苷脂结构的分子模拟所产生的免疫反应。
人为诱导的疾病： 这是尝试使用静脉注射混合牛脑神经节苷脂来治疗中风患者时产生的人为疾病。
聚糖在阿尔茨海默病组织病理学中的作用 (Role of Glycans in the Histopathology of Alzheimer's Disease)
阿尔茨海默病是一种常见的人类原发性退行性痴呆，起病隐匿，病程进行性发展。最终诊断是通过脑组织的尸检组织学检查做出的，显示与神经元死亡相关的特征性淀粉样斑块和神经原纤维缠结。几种类型的聚糖与病变的组织病理发生有关： O-GlcNAc 和 HS 糖胺聚糖。
O-GlcNAc： 成对螺旋丝是神经原纤维缠结的主要成分。它们主要由微管相关蛋白 Tau 组成，该蛋白处于异常过度磷酸化状态。这种过度磷酸化的 Tau 不再与微管结合，并自组装形成可能导致神经元死亡的成对螺旋丝。
- 已知正常脑 Tau 被 Ser(Thr) 联 O-GlcNAc 大量修饰，这是一种动态且丰富的翻译后修饰，通常与 Ser(Thr) 磷酸化互逆（第19章）。
- 目前正在研究的假说是 O-GlcNAc 添加的位点特异性或化学计量变化可能调节 Tau 功能，并可能通过允许过度磷酸化而在成对螺旋丝的形成中发挥作用。
- 能穿过血脑屏障的 O-GlcNAcase 抑制剂现已进入临床试验。
HS 蛋白聚糖： HS 蛋白聚糖也可能在淀粉样斑块沉积中发挥重要作用，研究人员已证明 HS 蛋白聚糖与淀粉样前体以及源自前体的 A4 肽具有高亲和力结合。此外，在老年斑中发现的一种特定的血管 HS 蛋白聚糖与两种淀粉样蛋白前体具有高亲和力结合。需要进一步研究以确定 HS 蛋白聚糖在阿尔茨海默病中的病理作用。
最近，GWASs 显示阿尔茨海默病与 CD33 (Siglec-3) 截短形式的更高表达强烈相关，该分子在脑部小胶质细胞中表达，并可能抑制淀粉样蛋白的清除。
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肿瘤学：癌症中糖基化的改变 (ONCOLOGY: ALTERED GLYCOSYLATION IN CANCER)
糖基化改变是癌细胞的一个普遍特征，但只有某些特定的聚糖变化与肿瘤频繁相关（详见第47章）。发现包括：
N-聚糖的 β1−6GlcNAc 分支增加；
唾液酸的数量、连接和乙酰化发生变化；
O-聚糖截短，导致 Tn 和唾液酸 Tn 抗原的表达，以及 N-聚糖截短产生寡甘露糖聚糖；
表达从膳食来源掺入的非人唾液酸 Neu5Gc；
表达唾液酸化 Lewis 结构和选择素配体；
糖鞘脂的表达改变和脱落增强；
半乳糖凝集素和聚-N-乙酰乳糖胺的表达增加；
ABH(O) 血型相关结构的表达改变；
糖胺聚糖硫酸化改变；
透明质酸表达增加；
附着 GPI 锚至蛋白质的酶表达增加；以及
许多蛋白质上的 O-GlcNAc 化增加。
其中一些变化已被证明在肿瘤模型系统中具有病理生理学意义，有些是癌症诊断和治疗方法的目标。例如，胰腺和胃肠道腺癌的主要血清诊断/预后指标是生物标志物 “CA19-9”，它是唾液酸 Lewis a (sLea) 四糖，是 E-选择素的结合决定簇；其异构体 sLex 在骨髓祖细胞上表达，并通过与骨髓微血管 E-选择素的结合介导造血和白血病发生。
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肺部医学 (PULMONARY MEDICINE)
选择素、Siglec 和粘蛋白在支气管哮喘中的作用 (Role of Selectins, Siglecs, and Mucins in Bronchial Asthma)
哮喘的特征是气管支气管树对各种刺激物偶发性复发性高反应性，导致气道广泛狭窄。两个主要的病理特征是气道壁炎症和炎症渗出物（主要由粘蛋白组成）对气道腔的阻塞。
大多数病例是由于抗原特异性 IgE 抗体引起的，这些抗体结合肥大细胞、嗜碱性粒细胞和某些其他细胞类型。抗原可以交联相邻的 IgE 分子，触发肥大细胞颗粒将血管活性、支气管活性和趋化剂爆发性释放到细胞外环境中。
嗜酸性粒细胞也通过多种方式参与哮喘发病机制：合成白三烯、刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺（提供正反馈回路），以及释放主要碱性蛋白（一种具有毒性作用的颗粒衍生蛋白）到呼吸道上皮。
这一切的潜在基础是 CD4+ Th2 细胞负责协调其他细胞类型的反应。
最近的证据表明，选择素密切参与嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞（可能还有 T 淋巴细胞）向肺部的募集，这带来了希望：选择素功能的小分子抑制剂和/或肝素可用于治疗哮喘发作的早期阶段。同样，趋化因子与 HS 的相互作用对于白细胞运输也很重要。来自 Siglec-F 敲除小鼠的证据还表明，功能上等效的人类旁系同源物 Siglec-8 是一个很好的靶点，可减少嗜酸性粒细胞对病理学的贡献（第35章）。最后，粘液生成的大量增加至少部分是通过在刺激气道上皮杯状细胞的各种细胞因子的影响下，粘蛋白多肽合成的上调介导的。
选择素在急性呼吸窘迫综合征中的作用 (Role of Selectins in Acute Respiratory Distress Syndrome)
休克、创伤或败血症都可能引起急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)。弥漫性肺内皮损伤导致肺水肿，原因是毛细血管通透性增加。
囊性纤维化中上皮糖蛋白的糖基化改变 (Altered Glycosylation of Epithelial Glycoproteins in Cystic Fibrosis)
囊性纤维化是一种常见的遗传病，由囊性纤维化跨膜电导调节因子 (CFTR) ** 基因突变引起。这导致受累上皮细胞顶膜上的氯离子传导缺陷**。
囊性纤维化与胰腺、肠道和肺部粘稠粘蛋白的积聚增加相关，这导致了该疾病的许多症状。已知粘蛋白糖蛋白的唾液酸化、硫酸化和岩藻糖基化广泛增加。
一种可能的解释是原发性 CFTR 缺陷允许高尔基体 pH 升高，导致糖基化异常：然而，这个结论存在争议。
奇怪的是，CFTR 主要在非纤毛上皮细胞、导管细胞和管状腺体的浆液细胞中表达，但在合成呼吸道粘蛋白的杯状细胞和腺泡细胞的粘液腺中表达不强。因此，CFTR 突变可能通过产生炎症反应和/或 pH 或氯离子分泌的变化间接影响粘蛋白糖基化。
该疾病发病率和死亡率的另一个主要原因是铜绿假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa) 的藻酸盐产生形式对呼吸道上皮的定植。
某些糖脂和粘蛋白聚糖被认为是假单胞菌受体，有助于维持定植。
糖脂和粘蛋白糖基化的变化可能增强细菌器官定植的潜在结合靶标的产生。
细菌产物的存在也是一种促炎状态，因为细菌荚膜多糖可能激活 Toll 样受体，最终导致中性粒细胞积聚和器官损伤。
肺血管疾病中的糖基化改变 (Altered Glycosylation in Pulmonary Vascular Disease)
肺血管疾病包括肺栓塞、肺动脉高压 (PAH) 和动静脉畸形。这些疾病增加了肺血管阻力和肺动脉压，最终导致右心室肥大和心力衰竭。
