大多数生物治疗产品是糖蛋白，包括促红细胞生成素、各种其他细胞因子、抗体、糖基转移酶和糖苷酶。这类分子在全球每年的销售额达数百亿美元。治疗性糖蛋白或聚糖加工/识别蛋白通常通过细胞培养系统或（较少见地）在转基因动物的乳汁中重组生产。在这些药物的开发过程中，糖基化控制至关重要，因为它们的聚糖链对完整生物体内的稳定性、活性、抗原性和药代动力学具有显著影响。通常，必须优化糖基化以确保血液中循环半衰期延长。操纵聚糖以促进靶向特定组织和细胞类型也一直是药物设计的一个有用要素。
优化治疗性糖蛋白的聚糖以延长血清半衰期
促红细胞生成素（EPO）是迄今为止最成功的生物技术产品。它是一种循环细胞因子，结合促红细胞生成素受体，诱导骨髓中红系祖细胞的增殖和分化。EPO 被开发用于治疗化疗后骨髓抑制或缺乏促红细胞生成素（例如肾衰竭）引起的贫血。天然和重组形式的促红细胞生成素携带三个唾液酸化的复杂 N-聚糖和一个唾液酸化的 O-聚糖。尽管体外脱糖基促红细胞生成素的活性与完全糖基化的分子相当，但其体内活性降低了约90%，因为糖基化不足的 EPO 被肾脏过滤迅速清除。唾液酸化不足的 EPO 也被肝细胞和巨噬细胞中的半乳糖受体迅速清除。完全唾液酸化的链和增加的四触角分支减少了这些问题，并使 EPO 体内活性增加了近十倍。添加 N-糖基化位点也增加了体内半衰期和活性。将聚乙二醇共价连接到蛋白质上也能减少肾脏清除。
促红细胞生成素是不寻常的，因为它足够小，如果糖基化不足，就会被肾脏清除。对于大多数糖蛋白治疗药物而言，更重要的考虑因素是通过确保聚糖的完全唾液酸化来最大限度地减少半乳糖结合肝脏受体的清除。聚糖极大地影响这些药物的功效；因此，考虑到监管要求对批次间产品一致性的要求，在生产过程中控制糖基化至关重要。培养 pH 的变化、前体和营养物质的可用性以及各种生长因子和激素的存在或缺失都可能影响糖基化的程度、分支的程度和唾液酸化的完整性。唾液酸酶和其他糖苷酶（无论是分泌的还是死细胞释放的）也可能降解培养基中先前完整的产物。随着“生物类似药”或糖蛋白的仿制药的出现，这些问题引起了激烈的辩论。证明成分的必要性推动了致力于聚糖分析和测序的努力。
糖基化对生物治疗剂许可和可专利性的影响
新疗法的专利申请通常基于所声称分子中的物质组成。具有明确结构的小分子和非糖基化蛋白质很容易以此方式捕获。然而，糖蛋白，特别是那些具有多个糖基化位点的糖蛋白，使得几乎不可能获得仅包含单一糖型的制剂。
因此，大多数生物治疗性糖蛋白由糖型混合物组成。许可机构允许糖型和混合物复杂性有一定的变化范围。但是，制造商和机构必须就这种变异在给定药物制剂中的可接受程度达成一致。因此，生物制药公司投入大量精力确保其产品落在这些既定范围内，一旦获得许可机构批准。重现复杂糖型混合物的固有难度也使制造重组糖蛋白药物的仿制药的努力变得复杂。鉴于在哺乳动物细胞中生产糖治疗剂的复杂性，许可机构使用糖型组成的一致性作为生产过程中过程质量控制的间接衡量标准。糖基化差异可能对多肽保持不变的药物的可专利性产生影响。显著的糖基化差异已被用于定义药物的独特性。然而，通常需要证明所声称的糖基化差异在改变相关药物的功能性方面具有相应显著的影响。相关的药物许可和法律问题正在迅速发展，以跟上该领域的科学进步。
表57.1：基于聚糖的药物、其靶向疾病和作用模式示例
| 药物 | 来源 | 靶向疾病 | 作用模式 |
|---|
| 靶向唾液酸 | | | |
| 扎那米韦 (Relenza) | Biota/GlaxoSmithKline | 甲型和乙型流感 | 抑制神经氨酸酶 |
| 奥司他韦 (GS 4104, Tamiflu) | Gilead/Roche | 化学预防 | 抑制神经氨酸酶 |
| 靶向糖胺聚糖 | | | |
| 肝素 | 多个品牌 | 抗凝剂；可能对癌症转移预防有价值 | 激活抗凝血酶；抑制肝素酶和选择素并阻断生长因子与硫酸乙酰肝素之间的相互作用 |
| 透明质酸 (HA) | 多个品牌 | 眼科手术；骨关节炎；整形手术 | 组织空间填充剂；抗炎剂 |
| 拉罗尼酶 (Aldurazyme) | Genzyme | I 型粘多糖贮积症 (MPSI)；α-艾杜糖醛酸酶缺乏症 | ERT（酶替代疗法） |
| 半乳糖硫酶 (Naglazyme) | Biomarin | VI 型粘多糖贮积症；芳基硫酸酯酶 B 缺乏症 | ERT |
| 透明质酸酶 (Cumulase) | Halozyme | 体外受精；正在开发作为癌症化疗佐剂 | 降解卵母细胞周围的 HA 以改善受精；降解肿瘤中的 HA 以降低瘤内压力 |
| ALZ-801 | III期试验 (Alzheon, Inc.) | 淀粉样蛋白疾病、阿尔茨海默病，可能还有其他淀粉样蛋白病 | 结合淀粉样蛋白斑块，阻断其形成 |
| 靶向糖鞘脂 | | | |
| N-丁基-脱氧野尻霉素 (DNJ) (Miglustat, Zavesca) | Acetelion | I 型戈谢病；C 型尼曼–匹克病；迟发性泰–萨克斯病；III 型戈谢病 | 底物还原疗法；抑制葡萄糖神经酰胺合酶 |
| 伊米苷酶 (Cerezyme) | Genzyme | I 型戈谢病 | ERT |
| β-阿加糖苷酶 (Fabrazyme) | Genzyme | 法布里病；α-半乳糖苷酶 A 缺乏症 | ERT |
| 其他 | | | |
| 阿卡波糖 (Glucobay) | Bayer | II 型糖尿病 | 阻断参与膳食聚糖消化的肠道 α-葡萄糖苷酶 |
| α-葡糖苷酶 α (Myozyme) | Genzyme | 庞贝病（糖原贮积病）；α-葡萄糖苷酶 A 缺乏症 | ERT |
| 阿洛沙米定 | Industrial Research | 杀虫剂 | 几丁质酶抑制剂 |
摘自 Brown JR, Crawford BE, Esko JD. 2007. Crit Rev Biochem Mol Biol 24: 481–515.，并经过修改和更新。
未包括针对微生物聚糖的化合物，例如氨基糖苷类抗生素或细胞壁组装的其他抑制剂。
