【基础】
- 糖链的生物学功能 #132
作为信息载体的糖链：细胞间相互作用的特定配体
在脊椎动物中发现的第一个内在动物聚糖受体 (GBP) 是那些介导可溶性血浆糖蛋白的清除、周转和细胞内运输的受体，专门识别循环糖蛋白上的某些末端或亚末端聚糖。然而，即使是最精确的例子，例如 6-磷酸甘露糖 (mannose 6-phosphate，Man-6-P) 在溶酶体酶向溶酶体的细胞内运输中的作用，也存在例外。例如，Man-6-磷酸化并不是某些细胞类型中溶酶体酶运输所必需的，而且在某些“低等”真核生物中也不起作用。还有识别特定聚糖序列的内吞受体，其功能尚未确定。存在多种情况，其中游离聚糖可以具有类似激素的作用，以结构特异性的方式诱导特异性反应。例子包括来自细菌和真菌共生体的小聚糖（脂壳低聚糖）与植物根部 GBP 的相互作用以及哺乳动物系统中 GBP 识别的透明质酸片段的生物活性特性，这两者都会诱导大小范围内的生物反应。同样，某些细胞类型释放的游离乙酰肝素或硫酸皮肤素片段可以在伤口愈合等情况下产生生物效应。
聚糖在细胞-细胞识别和细胞-基质相互作用中具有许多特定的承载信息的生物学作用。
选择素家族，识别配体上的聚糖，并在各种正常和病理情况下介导血细胞和血管细胞之间的关键相互作用，但也参与胚胎在子宫内膜上的植入。
细胞表面上的聚糖和 GBP 可以与基质中的分子甚至与同一细胞表面上的聚糖（in cis，顺式）发生特异性相互作用。
一些关键的识别位点实际上是聚糖和蛋白质的组合。P-选择素仅在 P-选择素糖蛋白配体-1 (PSGL-1) 的氨基末端 13 个氨基酸的背景下以高亲和力识别通用选择素配体唾液酰路易斯 X（sialyl Lewis x），所需的硫酸化酪氨酸残基。
Siglecs 等细胞表面受体的聚糖结合位点可以被同一细胞表面上的同源聚糖掩盖/“阻断”，使它们无法识别外部配体。
另一方面，一些聚糖可以充当**“生物面具”，阻止对潜在残基的识别。例如，唾液酸可以掩盖半乳糖凝集素**或其他 GBP 对潜在 β-半乳糖苷的识别。
糖-糖相互作用也可以具有特定的生物学作用。
一个典型的例子：海洋海绵之间的物种特异性相互作用，是通过大的细胞表面糖蛋白上的聚糖的同型（homotypic）结合介导的，这可能表明糖基化对于多细胞进化的至关重要。
另一个例子是小鼠胚胎在桑椹胚阶段的 compaction，这似乎是通过 Lewis x-Lewis x 相互作用促进的。这种相互作用的单位点亲和力通常很弱，因此难以测量。然而，如果分子以非常高的拷贝数存在，大量相对低亲和力的相互作用可以协同产生高亲和力的“Velcro”效应，足以介导生物学相关的相互作用。
糖基化还可以调节蛋白质之间的相互作用。一些生长因子受体在通过高尔基体时以糖基化依赖性方式获得结合能力。这可能会限制新合成的受体与同一细胞中合成的生长因子之间不必要的早期相互作用。某些糖基化可以介导开关效应。
- 例如，当 β-人绒毛膜促性腺激素去糖基化时，它仍然以相似的亲和力与其受体结合，但无法刺激腺苷酸环化酶。
在大多数情况下，糖基化的作用是不完全的。也就是说，糖基化似乎是**“调节”蛋白质的主要功能，而不是打开或关闭**它。例如，一些糖基化生长因子和激素的活性可以通过其糖基化的程度和类型在很宽的范围内调节。否则，相同的抗体可能会因其 Fc 结构域中 N-聚糖的精确结构介导不同的效果。重组糖蛋白分子根据所使用的细胞表达系统（细菌、酵母、昆虫、非人类哺乳动物或人类）的进化历史而具有不同的糖基化模式。
一个特定糖修饰的信息对于发育的重要性的典型示例：
通过Fringe 糖基转移酶精细调节 Notch-配体相互作用的复杂机制，调整了顺式和反式配体相互作用。
另一个引人注目的例子是神经细胞粘附分子（NCAM）上多聚唾液酸（polySia）链的作用。这个粘附受体通常在神经元之间介导同源性结合。在胚胎状态或其他神经“可塑性”状态下，polySia链往往很长，从而干扰同源性结合。 还有一些情况下，功能可以通过附着到其他相邻结构的糖来调节。例如，胚胎期 NCAM 的多聚唾液酸可以通过物理分离细胞而干扰其他不相关的受体-配体对的相互作用。 此外，EGFR和胰岛素受体的酪氨酸磷酸化可能会受内源性细胞表面神经节苷脂的调节，可能是通过将它们组织成膜微区域。尽管后一种效应的确切机制尚不确定，但需要神经节苷脂上的定义的糖序列，这暗示了特异性。
由于大多数糖的**“调节”效应都是部分的**，人们往往会对它们的总体重要性提出质疑。然而，几个这种部分效应的总和可以在最终的生物效应上产生显著的影响。因此，糖基化似乎是一种机制，可以从基本受体-配体相互作用的有限集合中产生重要的功能多样性，当使用来自典型基因组的基因产物时，这种相互作用是可能的。当然，与大多数其他糖的功能一样，也可以找到例外情况。有许多受体的配体结合与糖基化无关，许多肽配体的结合和作用显然不受糖基化的影响。
聚糖作为细胞-微生物相互作用的特异性配体
许多聚糖被各种病毒、噬菌体、细菌和寄生虫特异性识别和结合，并且也是许多毒素的目标。鉴于病原体的快速进化和持续的选择，所涉及的聚糖序列通常具有极好的识别特异性。例如，
毫无疑问，结构特异性对于聚糖的这些功能的重要性。事实上，一些涉及的微生物结合蛋白已被用作分子探针来研究其同源聚糖的表达。一些生物体还进化出了掩盖或修饰微生物或毒素识别的聚糖的能力。同时，可溶性糖缀合物（例如分泌的粘蛋白）上的聚糖序列充当微生物和寄生虫的诱饵。因此，进化为与粘膜细胞膜结合的病原生物或毒素可能首先遇到附着在可溶性粘蛋白上的同源配体，然后可以将其洗掉，从而消除对下面细胞的危险。相反，共生现象是由特定聚糖识别介导的，例如动物肠腔中的一些共生细菌和固氮豆科植物中参与形成植物根节的细菌或树木和真菌之间的菌根共生。许多病原体相关分子模式 (pathogen-associated molecular patterns，PAMP) 通常由外来聚糖和/或聚糖模式组成，这些聚糖和/或聚糖模式在入侵微生物时会被先天免疫细胞识别，并被 Toll样受体 (TLRs) 和 C型凝集素等特定受体检测到。最后但并非最不重要的一点是，先天免疫机制通过识别**自身相关分子模式（self-associated molecular patterns，SAMPs）**在体内受到控制。
病原体和宿主对宿主糖链的分子拟态与糖类伪装（GLYCOGIMMICKRY）
侵入多细胞动物的病原体有时会用与宿主细胞表面相同或几乎相同的聚糖结构来装饰自己。这些聚糖可以阻断对潜在抗原表位的识别，限制免疫细胞补体系统的激活，并且还可以模仿宿主的 SAMP，所有这些都是逃避宿主免疫反应的成功策略。也许并不奇怪，病原体通过利用“书中所有可能的技巧”进化出了这种分子拟态状态，包括直接或间接占用宿主聚糖、向类似的生物合成途径趋同进化，甚至横向基因转移（lateral gene transfer）。在某些情况下，宿主对这些自体抗原的反应导致自身免疫反应，从而加剧了病原体的影响。
病原体和寄生虫也会进行糖基伪装（glycogimmickry），仅举几个例子，
肠道共生菌类脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）使用称为多糖 A 的五糖诱导了肠免疫的免疫耐受状态，
结核分枝杆菌脂肽糖脂（LAM）结合到宿主树突状细胞特异性细胞间粘附分子-3-捕捉糖蛋白（DC-SIGN）上诱导了抑制性细胞因子IL-10的表达，
蠕虫寄生虫已经演化出许多方式来调节宿主的免疫反应，以实现长时间的耐受，使用特定的免疫调节糖类。
哺乳动物的分泌和可溶性乳寡糖（都是二糖乳糖的延伸）提供了母体糖基对婴儿的微生物共生体或病原体进行代际糖基操纵的例子。这些糖基通过有利于共生体并阻断婴儿肠道中的病原微生物（细菌和病毒）来产生强效影响。
