细胞外蛋白质相互作用组（Extracellular protein interactome）的研究进展远远落后于细胞内蛋白质的研究。 大多数现有的蛋白质相互作用数据集缺乏有关细胞外相互作用的信息。
细胞表面受体对细胞信号传导至关重要，并构成所有人类基因的四分之一。
细胞膜蛋白质的蛋白质相互作用的研究难点：
膜蛋白质在其天然构象中难以溶解，
细胞表面受体蛋白质之间的相互作用可能很弱/极其瞬时（解离半衰期短）
这使得包含严格洗涤步骤的方案不适合检测它们。
Ligand-receptor interactions
细胞表面蛋白-蛋白相互作用（Cell surface protein-protein interactions）对于多种细胞功能至关重要，包括细胞生长、细胞间通讯、信号转导和免疫反应。 这些相互作用也是控制与疾病相关的信号网络的重要靶点节点。
大约70%的FDA批准的治疗剂针对的是分泌蛋白或细胞表面蛋白^[10.1126/science.1260419]。例：免疫检查点抑制剂。 尽管它们作为药物靶点的效用已经得到证明，但许多生理性细胞外配体-受体相互作用仍未被充分描述。
受体去孤儿化是一个主要挑战，主要是因为许多细胞外配体-受体对的亲和力较低，通常在微摩尔范围内，并且解离速率快。 尽管这些弱相互作用可能在生化上受到青睐，因为它们使得细胞表面对刺激的响应快速、短暂且可逆。但是这也为创建高通量筛选以鉴定新的配体-受体相互作用带来了挑战。 另一个挑战来自于受体中存在的疏水性跨膜域，这使得全长蛋白质难以以天然构象溶解。
Receptor-receptor interactions
ECM interactions
