自1796年首剂用于预防天花的牛痘疫苗问世以来,疫苗在抗击传染病方面发挥了不可替代的作用,成功消灭了天花,并大幅度控制了脊髓灰质炎等严重威胁人类健康的疾病。
然而,选择疫苗的有效成分是确保研发成功的关键步骤之一。
为了实现最佳的免疫保护效果,疫苗成分的筛选经历了长期的研究与探索。最初,针对病原体相对简单的致病机制(如通过毒素)研发的疫苗取得了显著突破。例如,白喉类毒素和破伤风类毒素作为疫苗成分,成功开发了效果良好的疫苗;随后,通过采用死疫苗或减毒疫苗(如麻疹疫苗、脊髓灰质炎疫苗、鼠疫疫苗和卡介苗等),许多传染病得到了有效控制。
随着对疫苗免疫保护机制认识的不断深入,疫苗的安全性问题也逐渐成为关注的重点。从最早的灭活疫苗和减毒活疫苗,发展到如今的组分疫苗、基因工程疫苗、亚单位疫苗和DNA疫苗,预防性疫苗技术取得了长足的进展。
然而,许多复杂致病机制的病原体疫苗研发依然困难重重。一般认为,减毒活疫苗可能优于死疫苗,因为模拟病原体自然感染途径的疫苗通常能提供更好的保护效果。为此,各国在疫苗研发中尝试了多种基因工程手段,但结果常常不尽如人意:有时为了保留足够的免疫效果,疫苗的毒性过高;有时在充分减毒时,保护效果显著下降;有时疫苗只能覆盖少数菌型,或在追求广泛覆盖的多价疫苗中,制备过程过于复杂。因此,疫苗有效成分筛选的高效性仍然是关键问题。
近年来,蛋白质组学技术,特别是免疫蛋白质组领域的突破,为疫苗有效成分的筛选提供了新的可能。如今,人们不再需要预先设定筛选目标,而是可以通过高通量筛选,将所有可能参与免疫应答的病原体成分一网打尽,使疫苗有效成分的选择更加全面且有针对性。随着信息技术和生物信息学的进步,疫苗有效成分筛选的初期工作不再依赖于传统的分子生物学实验,而是通过计算机辅助的抗原结构预测和表位分析来完成。全球科学技术成果的共享,使蛋白质晶体结构信息、表位结构信息及免疫识别与应答理论相结合,推动了疫苗有效抗原成分筛选的进展。
另一项重要的技术是反向遗传学技术,它打破了以往从表型到遗传物质的研究思路。通过利用基因组全序列,研究者可以对靶基因进行精确修改,探究这些修改如何影响生物体的表型,从而筛选出疫苗的有效成分。然而,由于此过程工程量庞大且偶然性较强,仍需进一步发展以提高选择效率和针对性。
此外,目前疫苗评估使用的动物模型相对匮乏,未能跟上疫苗研发的步伐。因此,开发更有效的动物模型,特别是基因敲除和转基因动物模型,将成为未来疫苗有效成分筛选的重要工具。