抗体亲和力（Antibody Affinity）是衡量抗体与抗原结合紧密程度的关键指标。早在1936年，Landsteiner 在其著作中阐述了免疫系统的特异性。直到 1965 年，Siskind 和 Eisen 详细报道了血清中抗体亲和力随免疫时间延长而提高的现象，并在 1969 年被 Siskind 和 Benacerraf 命名为抗体亲和力成熟。然而，抗体亲和力如何提高及其调控机制，至今仍是免疫学研究的未解难题。
一、亲和力提高的分子基础：体细胞超突变（SHM）
高亲和力抗体的产生是 B 细胞在抗原反复刺激下，经过 胚系可变区基因重排、体细胞突变（Somatic Hypermutation, SHM）及 B 细胞的选择性增殖实现的。
1. 突变发现与基因重排
突变理论假说： Brenner 和 Milstein 提出，一种未知的靶向机制介导特定抗体基因的 DNA 切割，随后经错配修复产生突变。
超突变现象： 1970 年，Weigert 等首次在蛋白质水平研究中发现了抗体基因的超突变（Hypermutation），指出突变的轻链来自同一胚系基因，且突变并非随机，而是集中在抗原结合位点。
DNA 突变相关性： Bernard 和 Griffiths 等发现抗体亲和力的改变与 DNA 突变相关，推动了突变分子机制的研究。
基因重排： 1987 年，Berek 和 Milstein 等阐述了完整的机制：B 细胞在形成初期，在 RAG1/RAG2（Recombination Activation Genes）的作用下，抗体的 V(D)J 基因发生重排，形成初级细胞库。随后在次级淋巴器官中形成生发中心，经历 SHM 和克隆选择导致亲和力成熟。
2. SHM 的分子机制与热点区域
体细胞突变的高频率是由特定的酶和修复机制驱动的：
AID 酶作用： 2002 年，Arakawa、Harris 和 Muramatsu 等发现 激活诱导脱氨酶（AID，Activation-Induced Cytidine Deaminase）在 SHM 和抗体类型转变（Class Switch Recombination, CSR）中起重要作用。AID 酶催化 DNA 中的胞嘧啶脱氨基形成尿嘧啶，导致 C:G 错配成 U:G 碱基对。
错配修复： 为了维护基因组稳定性，尿嘧啶-DNA 糖基化酶切除尿嘧啶，随后 DNA 错配修复蛋白和 跨损伤 DNA 合成（TLS）聚合酶作用，修补缺失并引入突变。
突变频率与热点： SHM 频率极高，每代每个碱基的突变频率约为 10−3，比自发突变高 10 万倍。轻、重链可变区约 600 个碱基，意味着细胞每分裂一两次就会引入一个突变。
热点区域： 1992 年，Rogozin 和 Kolchanov 等首次发现超突变的**“热点”（Hot Spots）区域，如核酸基序 RGYW，主要位于抗体的互补决定区（CDR）**。
3. 突变靶点调控的争议
目前，核酸酶（如 AID）如何选择作用靶点尚不完全清楚：
二、高亲和力细胞的筛选：克隆选择假说
体细胞突变产生了不同亲和力的 B 细胞，高亲和力细胞的筛选依赖于克隆选择假说。
1. 克隆选择理论
2. 生发中心的选择与竞争
B 细胞转移： B 细胞经过 SHM 后，先转移至动脉周围淋巴鞘（PALS）附近分泌 IgM，随后产生类型转变的抗体，最终进入生发中心的滤泡，竞争有限的生存机会和抗原。
阳性选择： 具有最高亲和力的 B 细胞能优先竞争结合**滤泡树突状细胞（FDC）**上的抗原，从而获得存活和增殖的机会。
存活促进： FDC 上的**补体 C3（如 C3d）**可通过与 B 细胞的 CD21 结合，促进 B 细胞的存活与增殖。
凋亡机制： 生发中心 B 细胞具有独特的程序性死亡趋向，它们高表达 c-myc、p53、Bax 和 Fas 等程序性死亡诱导基因，而缺少 Bcl-2 等存活基因的表达。高表达的 c-myc 不仅诱导高速增殖，也是诱导细胞程序性死亡的主要因素。
清除机制： 低亲和力或丧失识别能力的 B 细胞因不能竞争到抗原而诱发程序性死亡，被巨噬细胞吞噬。高亲和力 B 细胞结合抗原后，将抗原提呈给 T 细胞，激活 T 细胞释放 CD40 配体和 Fas 配体，其中 CD40 配体增强了 B 细胞对 Fas 配体诱导的程序性死亡敏感性。
三、未解的科学难题
尽管科学家们已确认体细胞点突变的可能机制，但仍有诸多未解的难题：
突变靶向性： 为什么体细胞超突变只发生在抗体的可变区基因，而不是同一细胞中的其他基因？
非点突变机制： 对插入突变和缺失突变的机制研究仍较少。
细胞动力学： 生发中心 B 细胞的分裂速率为什么比体内其他细胞快？
记忆细胞选择： 离开生发中心进入**记忆细胞库（Memory Pool）**的 B 细胞是如何被选择的，其机制至今仍知之甚少。
