人体免疫系统是抵御外来侵袭的天然防御体系，由物理屏障、先天性免疫和获得性免疫（特异性免疫）三部分组成。
物理屏障（第一道防线）： 由完整的皮肤和黏膜构成。
先天性免疫（第二道防线）： 物理屏障被突破后，先天性免疫开始运作。执行功能的细胞包括吞噬细胞、自然杀伤（NK）细胞、单核细胞等。这些细胞能直接吞噬消灭入侵的病原体，并能释放信号招募更多防御细胞聚集到感染部位。在植物和低等动物中，这两道防线足以提供保护。
在人类及其他脊椎动物中，存在更为复杂的获得性免疫（或称特异性免疫），其两大核心特点是特异性和记忆性。
获得性免疫与抗体的发现
18 世纪 90 年代 Edward Jenner 对天花疫苗的开创性实验：他观察到感染牛痘的挤奶工人不患天花，并成功将牛痘脓性分泌物接种给小男孩 James Phipps，使其获得了对天花病毒的免疫。
1. 专职免疫细胞与抗体
执行特异性免疫功能的专职细胞是 T 细胞和 B 细胞。它们的共同特征是能特异性识别和杀灭特定病原体，并记住其特征，在二次接触时发动快速“歼灭战”（免疫记忆），这是获得终身免疫的基础。
免疫学家后来确认，除了 T 细胞外，血液中起保护作用的物质是 免疫球蛋白，被命名为抗体。抗体由 B 细胞产生，诱导 B 细胞产生抗体的物质称为抗原。
2. B 细胞制造抗体的过程
B 细胞是抗体的“制造工厂”，其表面分布着抗体分子（B 细胞受体）。
当 B 细胞遇到抗原时，其表面抗体分子首先与抗原结合。
B 细胞被激活、体积增大，并进行分裂增殖。
最终，B 细胞成熟为浆细胞，浆细胞能产生大量的抗体并释放到血液和组织中，结合并清除病原体。
抗体多样性的核心问题与结构基础
一个有趣的生物学事实是：每一个 B 细胞只产生一种抗体，而每一种抗体只识别一种特定的抗原表位（例如，识别乙肝病毒的抗体不结合禽流感病毒）。为抵御自然界数以万计的病原体，免疫学家粗略估计人体需要储备约一亿种抗体分子。
然而，人类基因组的全部基因不足 30,000 个，即使全部用于编码抗体也远远不够。这提出了免疫学的核心问题：如此众多的抗体是如何产生的？
1. 抗体分子的结构
抗体是一种结构相似、功能专一的特殊蛋白质，由两条完全相同的重链和两条完全相同的轻链组成的异源四聚体。
功能区： 重链和轻链都具有可变区（V区）和恒定区（C区）。
特异性基础： 可变区决定抗体识别抗原的特异性。其中有三个氨基酸序列变化极大的部位称为高变区，它们的多样性是抗体结合不同抗原的结构基础。
类型决定： 恒定区氨基酸序列相对保守，与抗原识别无关，主要决定抗体的类型。根据重链恒定区的不同，抗体可分为 IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgE、IgD 九种类型。
二、抗体多样性的理论发展与机制阐明
自 19 世纪抗体被发现以来，科学家们一直在探索抗体多样性的起源。
1. 克隆选择学说（1957）
2. 体细胞突变假说
3. 体细胞重组学说（DNA 重排机制）
提出者： 20 世纪 60 年代，Dreyer 和 Bennett（加州理工学院）根据抗体结构提出。
核心观点： 生殖细胞中存在大量 V 区基因和少数 C 区基因。在 B 细胞成熟过程中，染色体发生重排，多个 V 区基因中随机选择一个与 C 基因组合，产生完整的抗体基因。
实验证实：
1976 年，日本科学家 利根川进（Susumu Tonegawa）等用实验证实了体细胞重组是通过抗体基因重排实现的。
1982 年，Hood 和 利根川进 等又在抗体重链基因中发现了多样性基因（Diversity, D 基因），它编码高变区的氨基酸。
意义： 体细胞重组学说由此得到实验证实，从根本上回答了抗体多样性产生的物质基础与机制。利根川进因此荣获 1987 年诺贝尔奖。
4. 抗体多样性机制的量化解释
根据抗体基因重排理论，抗体多样性主要通过随机组合实现：
| 链 | 基因片段 | 拷贝数 | 总数计算 | 种类数 |
|---|
| 重链 | V×D×J×C | 65×27×6×9 | 65×27×6×9 | 约 95,000 种 |
| 轻链 | V×D×J×C | 40×5×30×4 | 40×5×30×4 | 约 24,000 种 |
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由于每个抗体由两条相同的重链和两条相同的轻链组成，最终可产生的抗体种类高达约一亿种（95,000×24,000≈2.28 亿种）。
三、补充机制：高频突变与类型转换
除了基因重排外，还有两种机制进一步增强了抗体的多样性与亲和力：
1. 体细胞高频突变（Somatic Hypermutation）
现象： 在 B 细胞成熟过程中，位于 V、D、J 基因片段区域的染色体发生体细胞高频突变。人体细胞 DNA 整体突变率极低（约 10−8），但在 B 细胞中，突变率高达 1/1000 个碱基，约为自然突变概率的 10 万倍。
分子机制： B 细胞中表达一种引发高频突变的酶——激活诱导脱氨酶（AID，Activation-Induced Deaminase）。AID 能随机脱去抗体 V 区基因中 C 碱基上的氨基，将 C:G 碱基对转变为 U:G 碱基对。
碱基转换： 由于 U:G 碱基对不稳定，在细胞中多种酶的作用下，它最终被修正为 T:A 碱基对。这也解释了为什么 C:G 碱基对的突变概率远大于 A:T 碱基对。
2. 抗体类型转换（Isotype Switch）
未解之谜
为什么高频突变只发生在抗体可变区的基因中？
为什么这种高频突变不会被细胞中存在的 DNA 修复系统及时修复？
